安德玛,王尼玛,九月-自行车运动协会,让健身称为一种习惯

引证本文:

沈琳, 李一林, 高静, 李艳艳, 王小娟. 根据新技能的胃癌药物效果的精准点评[J]. 肿瘤归纳医治电子杂志, 2018, 4(2): 52-57.

根据新技能的胃癌药物效果的精准点评

沈琳,李一林,高静,李艳艳,王小娟(北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研讨所 消化肿瘤内科 恶 性肿瘤发病机制及转化研讨教育部要点实验室,北京 100142)

【摘要】 胃癌的生物学特征一般具有高度的时刻和空间异质性,且其搬运途径极端杂乱。因而,针对胃癌临床效果进行精准 点评及监测显得尤为必要。可是,曩昔几年间,相关于其他瘤种,针对胃癌效果的精准点评办法依然非常有限,且其空腔 脏器的生物学特征也使得传统印象学评效技能面临应战。本文将从医学印象学技能开展、安排水平以及血液水平的药物疗 效精准点评等层面,评述新的前沿临床药物效果精准点评系统,并藉由其他瘤种扩展至胃癌,总述新技能系统的运用领域 和远景。

【要害词】 胃癌;效果;精准点评;印象学;单细胞组学;液体活检

胃癌是我国高发瘤种,虽然曩昔的几十年,胃癌的临床医治战略不断开展、优化,但医治发作的耐药及肿瘤复发、搬运仍成为导致胃癌患者逝世的主赵德三要原因。事实上,包含胃癌在内的许多恶性肿瘤均具有高度异质性的生物特性,这种异质性来源于恶性肿瘤开展进程中及外界环境医治压力下的多克隆挑选演化,终究导致肿瘤基因及其他分子变异[1-3]。 肿瘤的高度异质性包含瘤间异质性和瘤内异质性, 瘤间异质性指不同肿瘤或不同瘤种存在基因与表型的不同,而瘤内异质性则指同一肿瘤相同存在基因与表型的不同。其间,瘤内异质性又存在空间异质性(同一肿瘤安排内部不同细胞克隆群差异)和时刻异质性(同一肿瘤在复发、搬运及耐药发作进程中不断发作克隆动态演化)[2]。无疑,包含胃癌在内的恶性肿瘤的杂乱异质性特征极大地添加了临床医治的杂乱性,且终究成为导致复发、搬运及耐药发作的首要原因。由此可见,包含胃癌在内的恶性肿瘤临床效果的精准点评,要害在于细胞乃至分子 层面精确辨识肿瘤异质性及其演化对临床效果的影响。一方面,精确区别不同患者瘤间异质性发作的分子特征差异,挑选具有针对性且最有用的临床医治战略;另一方面,亲近监测医治中恶性肿瘤时刻异质性的动态演化,及早发现耐药要害克隆群,优化临床医治计划,进步治效果率,改进患者预后及生计。胃癌作为异质性极强、搬运途径极杂乱的恶 性肿瘤,了解时空异质性对其临床效果的影响及监 测其演化显得尤为重要。

迄今为止,关于胃癌临床效果的点评仍仅根据单一静态的安排层面分子标志物检测,无法获悉胃癌耐药及开展进程中分子特征所发作的动态演化。 而传统医学印象学点评系统更是在胃癌的临床效果 点评中遭受窘境。作为空腔脏器,胃癌的印象学评 效至今仍缺少RECIST 规范认可的靶病灶。而正是因为胃癌具有的高度异质性,使人们对其印象学变 化一般后知后觉,临床所观察到的肿瘤形状改动事 实上一般迟于肿瘤安排成分及分子层面改动。因而 导致无法完结胃癌临床医治进程中效果及肿瘤情况 的实时点评。

在上述布景下,本文要点针对近年来一系列包 括胃癌在内的恶性肿瘤临床医治新技能战胜恶性肿 瘤高度异质性的要害问题,评述从临床前到临床治 疗不同阶段,开展针对恶性肿瘤异质性分子特征及 其动态异质性演化进程的精准化监测手法的必要性 及其临床运用远景。

1 新式医学印象学技能开展

事实上,新式医学印象学技能正在不断开展, 并进一步运用于包含胃癌在内的恶性肿瘤临床效果 的点评中。鉴于现在印象学技能的运用瓶颈,新的 医学印象学技能正在从形状成像进一步深化至功用 成像汉码盘点机层面,以期从微观到微观,全方位、定量地解 析包含胃癌在内的恶性肿瘤医治进程中的改动特 征。前期研讨发现,多能谱CT 结合碘浓度吸取, 可经过碘浓度改动定量、精准地点评胃癌效果定量 信息,使印象学信息更精确、更规范化且具有可重复性。前期对20 例晚期胃腺癌患者一线化疗前及 化疗2 个周期后运用多能谱CT 结合碘吸取进行疗 效点评发现,化疗后,医治有用组患者肿瘤碘值平 均下降43%,且相应肿瘤安排癌细胞残留< 10% ; 反之,效果欠安组患者肿瘤碘值升高127%,且相 应肿瘤安排癌细胞残留均匀> 50%[4]。显着,比较 于传统CT,能谱CT 结合碘吸取可完结定量的而 非仅为定性形状层面的效果点评信息。另一方面, 磁共振分散加权成像(diffusion weighted imaging, DWI)技能也使精准定量的医学印象学效果点评成 为或许。DWI 技能的原理为:医治前,在完好的肿瘤安排中,肿瘤细胞规则散布导致其间水分子的 分散受阻,因而表征水分子分散特征的表观弥散系 数(analog-to-digital converter,ADC)较小;而治 疗有用时,肿瘤安排部分坏死,肿瘤细胞的规则分 布被损坏,因而水分子ADC 添加。显着,DWI 可 经过丈量医治进程中ADC 的改动完结对效果的定 量点评。对胃癌患者临床医治进程中DWI 的ADC 动态监测发现,医治有用进程中ADC 继续下降, 而在医治开展发作时或发作前,ADC 显着升高。 本研讨中心曾对30 例晚期胃癌患者化疗期间肿瘤 ADC 的改动进行追寻,发现ADC 的改动与肿瘤治 疗开展显着相关,且各时刻点肿瘤ADC 与肿瘤相 应体积改动亲近相关(文章未宣布)。

毋庸置疑横梁式货架,定量医学印象学的开展使临床医治 进程中对包含胃癌在内的恶性肿瘤的肿瘤安排进行 实时、定量的精准监测成为或许。可是,这种动态 的实时改动,要求临床中印象学评效需求挑选愈加 精准的评效时刻,确认愈加合适的随诊窗口。因 此,进一步探求新式、定量的印象学技能怎么应 用,以及何时运用于包含胃癌在内的恶性肿瘤精准 效果点评显得尤为必要。别的,恶性肿瘤核医学 成像技能的快速开展现已使传统的形状医学成像 进一步深化至分子功用成像领域。迄今为止,核 医学成像技能已完结多种核素的运用——从单光 子111In 和99mTc,到正电子核素18F,再到68Ga,更 加拓宽了核医学成像技能的运用领域。此外,核 医学显像形式也从非特异性18F- 氟代脱氧葡萄糖 (18F-fluorodeoxyglucose,18F-FDG)成像深化至靶 向肿瘤功用成像,显像形式多样化,从单光子发射 计算机断层显像(single photon emission computed tomography,SPECT)和正电子发64码高清网络电视射断层显像(posit ron emission to腾奥牌工业吸尘器mography,PET)到PET/CT 的多模 态成像。迄今为止,虽然核医学成像一般运用于恶 性肿瘤的确诊,但其在恶性肿瘤分子功用成像领域 的杰出优势,使其或许补偿传统医学印象学技能的 缺点,完结恶性肿瘤从微观到微观的效果精准点评。

2 单细胞多组学研讨——细胞水平精确探求肿瘤异质性

基因组年代的降临使现在对恶性肿瘤的研讨从 传统病理分型进一步深化到分子分型层面。越来越老练的高通量测序技能及大数据剖析系统使研讨者能够方便地从基因水平、转录水平乃至蛋白水平全 方位了解恶性肿瘤的分子特征,发现恶性肿瘤相关 驱动基因或蛋白变异[1,5]。可是,一系列针对基因组、 转录组、表观遗传组乃至蛋白质组数据的剖析发现, 既往旨在寻觅恶性肿瘤驱动机制按捺恶性肿瘤发作 开展的理念并不适用。肿瘤的高度异质性使其驱动 机制存在时空的高度变异,而怎么发现恶性肿瘤高 度异质性与不同驱动机制之间的联系,并“有的放矢”地进行医治及效果点评成为亟待解决的要害问题。清楚明了,传统根据肿瘤安排或细胞集体的组 学研讨战略无法精确辨识肿瘤细胞间的异质性与其 生物学行为之间的联系。而单细胞组学技能则能够 在单细胞水平上完结组学高通量剖析,精确区别单细胞异质性的基因变异特性[6]。2013 年,单细胞技能被Nature Methods 评为十大最具远景的生物技 术,并在恶性肿瘤、发育生物学、微生物学以及生 物多样性研讨等许多领域显现出杰出优势[6,7]。

当时,单细胞组学技能已从单细胞DNA 测序 进一步开展到高效高通量的单细胞RNA 测序,乃至单细胞甲基化组学研讨层面[8,9]。最近,北京 大学汤富酬课题组、黄岩谊课题组及首都医科大学隶属北京世纪坛医院彭吉润课题组联合构建完结同一单细胞基因组、转录组及甲基化组三组学联合检测单细胞测序技能(single-cell triple omics sequencing,scTrio-seq),根据所构建的技能,初次提醒了单细胞基因拷贝数变异(copy number variations,CNVs)、DNA 甲基化反常及基因RNA 表达变异之间的相关性,并经过对25 个肝癌单细胞三组学联合测序,在细胞水平发现肝癌高 度异质性的2 种亚细胞克隆群:subpopulation Ⅰ 和subpopulation Ⅱ [10]。subpopulation Ⅰ一般发作 8、11、20 号染色体的反常扩增,且具有更高的 DNA 甲基化水平;而subpopulation Ⅱ则一般在4、 16 号染色体拷贝数变异(copy number variation, CNV)拷贝数下降,且DNA 甲基化水平较低。此外, 比较于subpop ulation Ⅱ,subpopulation Ⅰ 亚克隆细胞免疫反响相关基因表达水平显着下降,被以为 或许是免疫逃逸中发挥要害效果的亚克隆细胞群。 scTrio-seq 渠道的树立使恶性肿瘤在单细胞水平的 整合组学研讨成为或许,更或许在单细胞水平进一 步从基因变异到表达反常,全方位解析恶性肿瘤高度异质性的驱动机制,一起发现与恶性肿瘤搬运及耐药相关痕量亚克隆细胞基因DNA 和RNA 表达水平的改动进程及相互联系。

除在单细胞水平对恶性肿瘤异质性分子分安德玛,王尼玛,九月-自行车运动协会,让健身称为一种习气型进 行精准解析外,单细胞技能在提醒恶性肿瘤医治过 程中单细胞水平发作的一系列克隆演化进程相同是 极佳的技能战略,而一系列单细胞基因组、转录伊利丹之路组 研讨的深化也使咱们对恶性肿瘤耐药的演化机制了 解得越来越明晰。越来越多的依据显现,与恶性肿 安德玛,王尼玛,九月-自行车运动协会,让健身称为一种习气瘤空间异质性分型不同,在恶性肿红花坂上的海瘤时刻异质性 的演化进程中,DNA 水平的CNV 和单核苷酸变 异(single nucleotide variations,SNV)特征一般更 加保存,而基因或蛋白表达的差异或许是恶性肿瘤 时刻异质性演化的首要特征[9]。因而,有用的单细 胞水平RNA 测序成为追寻肿瘤医治耐药进程中克 隆演化的重要东西。美国明尼苏达大学B Van Ness 研讨组基鲸头鹤于528 个骨髓瘤细胞系和418 个医治前肿 瘤患者骨髓瘤细胞的单细胞RNA 测序,进一步整 合高活络生物信息及统计学模型,成功构建单细胞 水平的骨髓瘤靶向医治效果猜测模型,在医治前预 测原发性耐药的发作[11]。而进一步完结循环肿瘤 细胞(circulating tumor cell,CTC)单细胞的RNA 测序发现,医治进程中,恶性肿瘤或许经过激活干 细胞相关通路如Wnt 和Notch 通安德玛,王尼玛,九月-自行车运动协会,让健身称为一种习气路,取得适应性 耐药的基因表型,检测CTC 单细胞水平干细胞相 关基因型的改动或许最早发现耐药发作痕迹,且针 对干细胞相关细胞通路的药物研制或许为耐药后临 床医治战略的挑选供给更多时机[9]。

单细胞基因水平组学技能的开展要害得益于一系列单细胞全基因组DNA或RNA扩增安德玛,王尼玛,九月-自行车运动协会,让健身称为一种习气技能的构建及开展。单细胞蛋白质组学剖析——因为单 个细胞中极痕量的蛋白含量——一直以来被以为 是“不或许完结的使命”。可是最近,美国加州大 学Health JR 和Gini B 研讨组完结了胶质母细胞瘤 中单细胞水平磷酸化蛋白质组学剖析,并初次对 医治耐药进程中单细胞蛋白质组的变异特征进行 了追寻[12]。这一渠道使用微流控芯片将分选单个 肿瘤细胞定向泳动至一个微量小室,并在小室内 直接对单个细胞进行裂解,获取单细胞蛋白质组, 进一步经过特异性捕获不同蛋白质的生物条形码 (b安德玛,王尼玛,九月-自行车运动协会,让健身称为一种习气iocode)富集不同蛋白,并经过不同荧光染料编码不同蛋白的免疫荧光剖析,完结了高通量蛋白 质组学剖析。根据这一技能系统,研讨者对1 例 脑胶质瘤人源性移植瘤模型(patient-derived tumor xenograft model,PDX 模型)医治前、mTOR 按捺 剂医治灵敏期及取得性耐药发作时,对肿瘤安排分 别进行单细胞蛋白质组学剖析发现,恶性肿瘤耐药 发作进程中,在基因和转录组均未发作显着演化的 前提下,蛋白水平的肿瘤耐药分子演化则更为动态。 并且,耐药相关蛋白质组变异演化发作在用药后2.5 天内,远早于耐药临床表现的出现。此外,研讨发 现,现在常用的联合给药的临床战略或许会添加获 得性耐药的发作危险。显着,单细胞蛋白质组变异 或许为人们了解恶性肿瘤耐药发作进程中时刻异质 性演化供给新的视界。将来,单细胞基因水平进一 步深化至蛋白水平,全面提醒恶性肿瘤异质性发作 开展及其耐药演化形式将变得愈加可行,为临床从 蛋白水平动态监测恶性肿瘤情况供给极佳的战略。

3 “液体活检”——肿瘤临床医治全程精准监测

“液体活检”在恶性肿瘤医治进程中动态监测和全程化办理中的运用依然是网管哥肿瘤研讨最为热门的领域之一[13-15]。传统获取肿瘤原发或搬运灶肿瘤组 织进行病理及分子分型研讨的战略,因为其有创性和安全性等问题,难以完结重复屡次的肿瘤医治时 间异质性分子特征的监测,因而无法从根本上完结 肿瘤临床医治的精准点评和全程办理。而“液体活检”首要根据以血液为主的体液样本进行肿瘤相关分子标志物检测及剖析,无疑愈加简洁、微创,可 接连屡次收集,完结对恶性肿瘤发熊锌淇生开展的实时 监控,因而被以为是恶性肿瘤精准医治的必要方 法。从最早广泛研讨的CTC 到之后敏捷兴起的循 环肿瘤DNA(circulating tumor DNA,ctDNA),“液体活检”正敏捷运用于恶性肿瘤的前期确诊、分 期、分子分型、预后及医治耐药监测等各个阶段研讨中[14]。一起,“液体活检”正在敏捷从实验室走 向商场,现在,国内外“液体活检”公司敏捷兴起沃恩基玎,摩根大通曾估值,到2020 年,全球“液体活检”商场急浪的终航将抵达230 亿。“液体活检”背面蕴藏的 巨大经济利益无疑更快地推进其进入临床,并已逐 渐整合入恶性肿瘤临床实践中,为临床医师点评恶 性肿瘤临床效果供给可选东西。跟着单细胞组学技 术的不断开展及其与CTC 富集检测整合渠道的树立,现在关于CTC 的研讨从单纯计数进一步深化 至对其分子变异特征的研讨。CTC 异质性的生物 学实质及动态演化特征正逐渐明晰,无疑会为恶性 肿瘤反转耐药相关靶点的发掘及新药挑选供给更多依据[16]。而针对ctDNA 的高通量测序技能的开展 可完结在高游离DNA 布景下,辨识低至0.01% 的 肿瘤相关基因变异特征,使ctDNA 水平动态监测 恶性肿瘤基因变异愈加简洁[14]。

此外,研讨人员水云间石家庄市相同乐此不疲地寻觅体液中梁心怡恶性肿瘤相关的其他要害“液体活检”战略,旨在根据微创体液剖析,发掘更多恶性肿瘤发作开展进程中的要害生物事情。2016 年外泌体(exosome)开 始成为广受重视的“液体活检”新战略。外泌体是细胞向胞外分泌的直径为40 ~ 150 nm 的囊泡类小 体(extracellular vesicles,EVs)[17-19],其广泛存在 于尿液、唾液、腹水及血液等多种体液中,并在细 胞间通讯及细胞外云天售后服务办理软件和肿瘤微环境生物学调控进程中 发挥重要效果[20]。比较于CTC 和ctDNA,外泌体 在血液中的含量愈加丰厚:正常人血液中外泌体的 含量一般为21015 个/ml,肿瘤患者血液中外泌 体的含量添加至41015 个/ml。外泌体在外周血 中丰厚的含量及其在肿瘤患者血液中含量的添加, 预示其或许在恶性肿瘤发作开展中发挥重要效果, 将其作为“液体活检”办法具有绝佳优势。许多针 对乳腺癌、胰腺癌、结直肠癌等不同瘤种的研讨证 实,比较于CTC 和ctDNA,外泌体中含有的肿瘤 相关特定特征的RNA、蛋白乃至DNA 的检测愈加 活络,更有利于将其运用于恶性肿瘤前期确诊及术后 监测中[21-23]。

值得注意的是,最近的研讨发现,外泌体自身的生慕容承慕紫物学特性远比研讨者开端幻想的杂乱。前期研讨以为,外泌体一般作为促进肿瘤搬运的“种子”, 为肿瘤细胞和搬运种子充任“侦察兵”,先行抵达 搬运部位,训化相关细胞具有肿瘤搬运相关要害分 子特征,协助树立搬运巢,促进肿瘤搬运[12,19,24]。 而在恶性肿瘤医治发作耐药进程中,外泌体相同发 挥重要效果,其或许在医治压力下,将耐药相关的 基因和蛋白信息搬运至灵敏肿瘤细胞,训化起先敏 感的肿瘤细胞,协助其具有战胜耐药的要害分子特 征,终究改动细胞周期调控机制,发动抗凋亡程 序,导致开端灵敏肿瘤细胞发作取得性耐药。例如,针对乳腺癌的研讨发现,抗人表皮生长因子受体2 (human epidermal growth factor receptor 2,HER2) 靶向医治进程中,HER2 过表达乳腺癌细胞会发作 HER2+ 外泌体,而其在外界医治压力下,进一步 训化HER2+ 乳腺癌细胞,按捺靶向HER2 单克隆 抗体曲妥珠单抗的抗肿瘤细胞增殖效果,终究导致 曲妥珠单抗耐药[25]。但最近的研讨显现,外泌体 相同具有高度异质性,且在恶性肿瘤中发挥促癌作 用的一起,相同具有抑癌的两层分子机制[15]。除 肿瘤细胞发作外泌体外,肿瘤微环境中间质细胞同 样发作外泌体,并构成肿瘤纳米环境(tumor nano enviromment,TME)[20]。迄今为止,虽然TME 中 由肿瘤间质细胞发作的外泌体对肿瘤异质性的效果 研讨非常有限,但最近已有依据显现,微环境中外 范阳帽泌体或许在发挥促癌效果的一起,存在抑癌的分子 机制。例如,肿瘤免疫微环境中DC 细胞能够开释 特异性外泌体,这些外泌体或许激活T 细胞,而 一起,肿瘤细胞发作外泌体相同可经过其带着的新 抗原激活T 细胞,发动T 细胞针对肿瘤细胞的免 疫杀伤效果,按捺恶性肿瘤的发作开展[26,27]。

咱们应对不同外泌体的异质性特性进行进一步的区别研讨,辨识不同德华居外泌体在针对恶性肿瘤的战 争中“是敌是友”。可是,现在针对外泌体的富集 首要经过密度梯度离心、超滤、标准排阻色谱、沉 淀等办法检测,均仅能取得混合外泌体的均匀分子 特征,而无法区别安德玛,王尼玛,九月-自行车运动协会,让健身称为一种习气特定分子特征的不同外泌体的异 质性生物特征[20,28]。因而,针对外泌体的“液体活检” 战略还有很长一段路要走。清晰外泌体在恶性肿瘤 中的“双刃剑”效果,首要需求构建及优化不同外 泌体异质性分子特征判定的技能渠道。别的,在外 泌体外,后CTC 和ctDNA 的“下一代”液体活检 战略的构建进程中,肿瘤相关“液体活检”分子标 志物的领域仍在不断拓宽。最近,Myron G 研讨组 对肿瘤患者外周血中血小板进行RNA 测序发现, 肿瘤患者血小板相同能够被肿瘤细胞训化,具有恶 性肿安德玛,王尼玛,九月-自行车运动协会,让健身称为一种习气瘤相关的分子特征,并有望用于不同肿瘤的早 期确诊中[28]。根据血小板RNA 测序确诊恶性肿瘤 的精确性可达96%,其对6 种瘤种的确诊区别准 确性可达71%。这一研讨使血小板作为“液体活检” 领域新的分子标志物开端进入人们的视界。血小板 表型除可作为肿瘤前期确诊的重要东西外,其关于临床医治的动态监测效果值得进一步研讨。

4 定论

事实上,跟着肿瘤免疫医治的开展,上述不同 新技能系统在肿瘤临床医治点评中的运用领域仍在 不断扩展。例如,临床前药物点评PDX 模型的发 展更应该构建具有人免疫功用的PDX 模型,为评 价免疫医治药物效果、安全性及效果相关分子标志 物的研讨供给有用的模型[29,30]。单分子多组学技能 的开展更为发现免疫医治新靶点供给小樱簿本了极佳的方 法。最近,北京大学张泽民研讨组与首都医科大学 隶属北京世纪坛医院彭吉润研讨组共同在Cell 上 宣布文章,对近5000 个肝癌肿瘤滋润T 细胞一起 进行单细胞DNA/RNA 测序,发现肝癌肿瘤微环 境中免疫按捺的或许机制,并发现基因Layilin 可 能在很多耗竭CD8+ T 细胞及按捺性T 细胞中出现 高表达,发挥免疫按捺效果[31]。可想而知,挑选 特异性针对Layilin 的靶向药物则或许按捺其针对 T 细胞的免疫按捺效果,添加肝癌肿瘤微环境免疫 呼应,进步运用免疫检查点按捺剂的效果及成功率。 此外,新的更前沿的肿瘤临床效果精准点评系统仍 在不断树立和优化。例如,整合纳米技能的前沿功 能成像系统的开展可改动传统印象学仅能根据肿瘤 病灶巨细进行临床效果点评的现状,经过整合靶向 恶性肿瘤要害分子的纳米探针,完结在细胞乃至分 子水平层面临恶性肿瘤不同分子特征的异质性功用 成像[32-35]。而比较于传统生物探针,纳米探针在纳 米标准下高的比表面积更简单耦联更多不同的靶向 分子,加之其在肿瘤部位特有的高通透性和停留效 应,使其在肿瘤部位的吸取具有更高的功率和特异 性。将来,更多新的技能渠道的构建将战胜肿瘤异 质性,为恶性肿瘤靶向医治精准点评供给更前沿、 更有用的东西。总体上,虽然现在恶性肿瘤临床疗 效点评的新技能渠道不断涌现,但其在胃癌中的应 用依然非常有限。更多地探求不同新技能渠道在胃 癌中的运用远景尤为必要。

参考文献(略)

柿子和什么不能一起吃,醴陵天气,湖南卫视在线直播电视台-自行车运动协会,让健身称为一种习惯

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  •   21世纪经济报导记者了解到,自2019年一揽子减税降费方针措施在广东落地收效以来,广东省前三季度累计新增减税2131亿元。同期,省内

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